ISRAELVALLEY. Comment poussent nos neurones ? Une contribution essentielle à la compréhension des mécanismes de "length-sensing" (évaluation de la longueur) dans les neurones.

Comment poussent nos neurones ? Cette question revêt une importance particulière lorsque la taille de cette cellule est élevée. Un neurone périphérique chez l’homme par exemple, peut croitre jusqu’à atteindre une longueur d’unmètre. La taille d’un tel axone est considérable et représente environ 20.000 fois la taille du corps cellulaire. Il est inutile de préciser que l’acheminement vers la terminaison nerveuse des protéines destinées à bâtir une telle structure allongée est un véritable cauchemar logistique. Le neurone doit notamment avoir des informations sur la distance à parcourir, pour éviter des embouteillages et veiller à ce que le trafic intracellulaire reste fluide. Ces cellules évaluent probablement leur dimension en continu pour diriger leur croissance mais jusqu’à présent le mécanisme responsable d’une telle prouesse restait très débattu.

Le Dr. Ida Rishal, le Pr. Michael Fainzilber ainsi que leurs collaborateurs du département de chimie biologique de l’Institut Weizmann (Rehovot, Israël) viennent d’apporter une contribution essentielle à la compréhension des mécanismes de “length-sensing” (littéralement, évaluation de la longueur) dans les neurones. Les résultats ¹ publiés dans le journal scientifique Cell Reports pourraient constituer une base au développement de stratégies visant à accélérer la réparation et la repousse des nerfs après lésion. Les travaux du Dr. Rishal et du Pr. Fainzilber ont bénéficié de l’implication du Dr. Naaman Kam (chercheur postdoctoral), de l’étudiante en thèse Rotem Ben Tov-Perry, appartenant tous deux au département de chimie biologique, du Dr. Vera Shinder du département de recherche en chimie et enfin du Pr. Elizabeth Fisher de l’Université UCL (Londres) et du Pr. GiampietroSchiavo de l’Institut Britannique de Recherche sur le Cancer (Londres). Tous ont orienté leurs investigations sur le système “moteur” neuronal qui permet un transport bidirectionnel sur de grandes distances.

Ce système est constitué de structures organisées en “rails” appelées microtubules, sur lesquelles deux familles de protéines motrices, les kinésines et les dynéines, prennent respectivement en charge la navigation de protéines/cargos vers la terminaison axonale et le corps cellulaire. La question a donc été de considérer si ce “va-et-vient” de facteurs impliquant un complexe multi-protéique pouvait indexer la distance à parcourir et ainsi évaluer la taille de la cellule.

Les chercheurs ont commencé par construire des modèles informatiques des possibles mécanismes cellulaires par lesquels ces moteurs pourraient mesurer la longueur. Dans le premier, les moteurs de dynéines qui voyagent en direction du corps cellulaire transporteraient des facteurs qui seraient perdus à taux constant durant le transport révélant ainsi la distance effectuée. Dans ce modèle, si les taux de dynéine sont réduits alors la réduction du signal ferait passer la cellule pour une grande cellule et en conséquence diminuerait la vitesse de croissance de ces extensions.

Un second mécanisme suggère l’existence d’une boucle de rétrocontrôle entre les deux protéines motrices existantes. Ainsi, lorsqu’un “moteur” arrive a la fin de son trajet il activerait l’autre classe de “moteur” impliquée dans le transport dans la direction opposée. Dans cette configuration, la mesure de la distance est une fonction du temps et plus précisément de la fréquence des interactions entre les deux moteurs aux points de rencontre situés à la fin de leurs routes respectives (respectivement proche et éloignés du corps cellulaire). Ces interactions peuvent être comparées à celles qui sont observées au “ping-pong”. Lorsque le jeu s’effectue sur de courtes distances, près du filet, les échanges sont rapides, alors que les balles jouées loin du filet (aux limites de la table) impliquent des pauses plus longues entre les échanges.

Après simulations, Les auteurs ont été surpris de constater que réduire l’un ou l’autre des moteurs (kinésine ou dynéine) n’est pas synonyme de déficit d’élongation. En fait cette baisse réduit aussi la “fatigue” (dégradation des performances) d’un système qui s’articule sur des inhibitions réciproques entre le transport antérograde et rétrograde. Sachant que l’élongation requiert un seuil minimal dans la fréquence du signal rétrograde alors un système dans lequel kinésine et/ou dynéine sont abaissées devient aussi moins vulnérable à l’extinction progressive du signal " transport rétrograde " ce qui promeut à long terme la croissance des extensions neuronales.

L’équipe a ensuite procédé à des expériences, d’abord sur des neurones en culture dans lesquels les niveaux de dyneine/kinesine ont été modifiés et chez des souris transgéniques ayant des niveaux de dynéine réduits. Dans tous les cas, les extensions ont montré une croissance supérieure, ce qui écarte le premier modèle et supporte le second. Enfin l’équipe a étendu les investigations aux cellules non neuronales pour définir si ce mécanisme d’évaluation de la longueur est spécifique aux cellules nerveuses ou bien s’il peut être généralisé à d’autres systèmes. Les expériences ont donc été répétées sur des fibroblastes (tissus conjonctif) et là encore ils ont étés capables de montrer l’implication de la signalisation dépendante des moteurs et de la fréquence du signal.

En plus de fournir une réponse à la question des mécanismes qui opèrent l’évaluation de la taille des grandes cellules, les données obtenues par le groupe du Pr. Fainzilber pourrait être utilisées dans le cadre de recherches en médecine régénérative. Les neurones du système nerveux périphérique ont la capacité de croitre après lésion mais hélas, ce processus est extrêmement lent et peut demander jusqu’à plusieurs années dans le cas de grandes extensions. Ceci est en partie dû au fait qu’un neurone périphérique s’allonge jusqu’à atteindre sa cible puis stoppe sa progression pour ensuite croitre en harmonie avec l’ensemble du corps et l’élongation des organes. Comprendre quelles sont les voies de signalisation de la cellule à la fois pour " se mesurer elle-même " mais aussi pour organiser la croissance durant les phases développementales devrait bénéficier à l’élaboration de nouvelles stratégies accélérant la neuro-régénération.

Sources :
¹ Rishal I., Kam N. et al. 2012 A Motor-Driven Mechanismfor Cell-Length Sensing. Cell Reports. 1, 608-616.

Rédacteur :
Nicolas Panayotis (VI-Chercheur, Département de chimie biologique – Institut Weizmann)

Source: http://www.bulletins-electroniques.com/actualites/70822.htm